Con el envió anterior doy por finalizada mi serie dedicada diversos aspectos de la evolución. En esta y en las próximas colaboraciones trataré sobre avances recientes en el conocimiento de los mecanismos biológicos que subyacen a enfermedades de gran prevalencia como el cáncer, el Alzheimer o la esquizofrenia y sobre las perspectivas que se abren a medio y largo plazo para su tratamiento. Están escritas con la mentalidad de un científico básico, y no de un médico -puesto que no lo soy- y con el único ánimo de ilustrar el largo camino que va desde el conocimiento biológico a su plasmación terapéutica.
Póngame cuarto y mitad de genoma (Ah! Y si puede ser de ojos azules).
Si calculáramos la relación coste/beneficio de la investigación básica en biología llegaríamos a la conclusión de esta ciencia no es demasiado cara, a pesar de que la traslación de estos conocimientos básicos a aplicaciones prácticas (especialmente fármacos) sí consume bastantes recursos. En colaboraciones anteriores os he introducido en el mundo de la genómica, es decir, en el del conocimiento de la secuencia de nucleótidos de nuestros cromosomas. La secuenciación del primer genoma humano fue un esfuerzo titánico de miles de científicos durante trece años, que culminó en el año 2003 al completarse la lectura de los aproximadamente tres mil millones de nucleótidos que componen los cromosomas humanos. El coste de este proyecto, realizado por un consorcio público, fue de 3000 millones de dólares (un dólar por nucleótido; un tercio del coste de las obras del AVE Madrid-Barcelona). También hubo un proyecto privado desarrollado por la empresa Celera que costó diez veces menos (aunque favorecida en su metodología por la información del consorcio público, y menos preciso). Pero los métodos de secuenciación han seguido avanzado en estos cuatro años y en 2007 se completó la secuenciación del genoma del fundador de Celera, Craig Venter, que secuenció su propio DNA por 1 millón de dólares (se ha hecho multimillonario con las patentes, los contratos y muchos otros negocios en torno a la biotecnología). También se completó la secuencia del genoma del descubridor de la estructura del DNA, James Watson, premio Nobel de Medicina de 1962 (en este caso por invitación de la compañía Roche para promocionar su aparato de secuenciación 454FXS). Este trabajo ha costado otro millón de dólares. Tanto el genoma de Watson como el de Venter están disponibles en las bases públicas de datos, con la excepción de una zona del de Watson que contiene uno de los genes que predisponen a la enfermedad de Alzheimer, y que el mismo no quiere conocer.
La revista Nature del 6 de Noviembre de 2008 da un paso más hacia lo que empieza a conocerse como genómica personal (o personalizada) ya que publica tres artículos en los que se analizan los genomas completos de tres nuevos individuos. El primero de ellos corresponde un hombre sano de etnia china y se ha llevado a cabo en menos de dos meses, con un coste de medio millón de dólares. El segundo trabajo también es sobre un hombre sano, de raza negra (etnia Yoruba, Nigeria) y ha costado unos 250.000 dólares. La verdad es que no se pueden sacar grandes conclusiones de estos genomas, aparte de que cada uno de ellos presenta unos tres-cuatro millones de diferencias con el genoma de referencia (el publicado en 2003). El de origen africano tiene más variaciones con respecto al genoma de referencia (era de raza blanca), como era de esperar dado el origen africano de la especie humana y por tanto la mayor antigüedad de su estirpe. Todos ellos llevan algunas variantes de genes que predisponen a ciertas enfermedades, pero esto no es garantía de que las desarrollen. Por ejemplo, el individuo chino tiene un gen que produce sordera, pero es recesivo y él no manifiesta esta enfermedad. Solo sus hijos podrían desarrollarla si se casara con otra portadora de esa variante del gen de la sordera. También tiene genes que predisponen a ciertas adicciones, y de hecho este individuo es un fumador compulsivo. Con seguridad estos datos no tendrán mayor relevancia hasta que se analicen muchos más individuos sanos y enfermos, y esto permita ir delimitando los genes asociados a diversas enfermedades genéticas.
Precisamente en esta dirección va el tercer trabajo publicado por Nature. Este se corresponde al genoma de una enferma de leucemia mieloblástica aguda, y que ya ha fallecido como consecuencia de la enfermedad. Este tipo de cáncer no es de los más frecuentes (para que os hagáis una idea, afecta a casi 2000 españoles cada año). El tratamiento para este cáncer apenas si ha avanzado en los últimos años, y estudios como el que se acaba de publicar puede abrir la puerta a nuevos tratamientos. El punto principal de este trabajo es que han secuenciado el genoma de esta persona dos veces: una de células sanas (de la piel) y otra de las células tumorales. Usando la información disponible del genoma de referencia, de los genomas de Venter y Watson, así como los dos de esta enferma se han podido identificar 10 genes que han sufrido mutaciones en las células tumorales (pero no en las epiteliales). De los diez genes, solo dos eran conocidos como asociados a la progresión del tumor, por lo que se disponen de ocho nuevas dianas que podrían utilizarse para el diseño de nuevos fármacos. En realidad, todavía es pronto para asociar a esas ocho proteínas con la etiología y la progresión de la enfermedad, y hacen falta más datos de otros pacientes, pero el estudio claramente indica la adecuación de esta metodología a la identificación de nuevos genes con potencialidad terapéutica.
En la actualidad hay en marcha diversos proyectos para secuenciar los genomas del máximo número de personas posible. Entre ellos esta el llamado “Proyecto Genoma Personal” (PGP) (http://en.wikipedia.org/wiki/Personal_Genome_Project ) que publicará los datos de los genomas de voluntarios junto con los historiales médicos muy completos, incluyendo datos de expresión de genes obtenidos con microarrays, para que se pueda establecer una relación entre la información genética (genotipo) y su manifestación externa (fenotipo). Este es un punto muy importante, porque para comprender un fenotipo (un carácter como la altura o la inteligencia; o una enfermedad como el cáncer, el Alzheimer, etc) no será suficiente con conocer la secuencia de los genes sino que, como ya he apuntado en otras colaboraciones, habrá que tener datos sobre la regulación de los mismos, es decir, en qué cantidad se expresa cada uno de esos genes. Afortunadamente, la tecnología para medir el nivel de expresión de los genes está ya bien desarrollada con los mencionados microarrays.
Otro proyecto, nacido al abrigo del proyecto genoma, está interesado en descubrir las causas genéticas de la diversidad de la especie humana. Es el proyecto 1000 genomas (http://en.wikipedia.org/wiki/The_1000_Genomes_Project), iniciado en enero de 2008 y que pretende analizar el genoma de 1000 individuos de diversas etnias. Este proyecto deriva de uno anterior más modesto llamado HapMap.
Con toda probabilidad en el futuro próximo se añadirán más programas para analizar genomas de personas que sufran de ciertas enfermedades, especialmente el cáncer o las enfermedades mentales y neurodegenerativas. De hecho, en abril de 2008 se anunció la creación de un consorcio multinacional para la secuenciación de muestras de los 50 tipos de tumores más frecuentes (http://www.icgc.org/home). Se quiere secuenciar y recolectar los correspondientes datos de expresión de alrededor de 500 pacientes para cada tipo de tumor, es decir, unas 25000 personas en total. El día 18 de noviembre de 2008 se ha anunciado el comienzo de los trabajos sobre ocho tipos de tumor. España se ha adherido recientemente al consorcio y se encargará del estudio de la leucemia linfocítica, con un presupuesto de 15 millones de euros (el sueldo de dos buenos futbolistas) y la participación en mayor o menor grado de unos tres mil investigadores.
Es previsible que el precio de secuenciación siga bajando y los plazos acortándose y por tanto extendiéndose su uso. Según Venter llegará a costar 1000 dólares por individuo. De hecho, aquí hay posibilidades de negocio y ya hay empresas ofertando secuenciaciones completas por cinco o seis mil dólares (¡y funerarias que te guardan el DNA con una cómoda cuota a perpetuidad!). En este momento es más que dudoso que la información que se pueda extraer de esos datos valga la pena para el paciente/cliente pero, en fin, hay quien paga hasta por un paseo espacial. A pesar de que estas aventuras empresariales sean cuestionables, las iniciativas, públicas o privadas, encaminadas a un conocimiento serio de las relaciones entre genotipo y fenotipo claramente merecen la pena, y su coste quedará ampliamente amortizado en el momento en que se identifiquen algunas nuevas dianas terapéuticas. Por ello, también hay grandes multinacionales farmacéuticas con sus propios programas de investigación sobre genómica.
A pesar de estas prometedoras perspectivas, no debemos descuidar algunos aspectos cruciales relacionados con la bioética y la legalidad. No olvidemos que lo barato es fácil de hacer, y por tanto difícil de controlar (cualquiera podría hacer quién sabe qué en su cocina). Probablemente el principal reto que imponen estos estudios es el de la confidencialidad de los datos y la seguridad jurídica de las personas analizadas. Aunque hoy en día esto todavía no es crítico, porque no sabemos sacar grandes conclusiones de la lectura de un genoma, pronto llegaremos a un punto en el que sabremos hacerlo y, entonces, tendremos un problema. Imaginad que un empresario supiera con un simple análisis de sangre cuales de sus empleados van a sufrir tal o cual enfermedad. Probablemente no invertiría en su formación y no les renovaría sus contratos. O una empresa de seguros médicos: no aseguraría a los que tuvieran riesgo de desarrollar enfermedades. Y así podríamos seguir a múltiples ámbitos. Pero por otra parte, para que los datos lleguen a ser realmente significativos es necesario integrarlos con historiales médicos extremadamente detallados, con datos del sitio donde el individuo ha crecido, a qué riesgos medioambientales o afectivos ha estado sometido, etc. Y, cuantos más datos y más personas intervengan en este tipo de estudios, más difícil será garantizar la confidencialidad de los mismos. Sin duda, más pronto que tarde, también se planteará el problema ético de la selección de embriones con ciertas características genéticas (de hecho, ya se ha planteado con los niños concebidos para salvar a un hermano). Y, más tarde, se planteará la posibilidad de cambiar ciertos genes “malos” por otros en dichos embriones (ya se puede hacer en animales). ¿Sería lícito cambiar un gen que predispone al desarrollo del cáncer por uno sano? Es posible que la mayoría contestemos a esto que sí, pero…¿y de camino, por qué no le ponemos también uno que le alargue la vida en 20 años, y que lo haga más alto y, si puede ser, más listo?. En resumen, la sociedad debe estar bien informada de las posibilidades que se están abriendo con estos estudios y debe de dotarse de una protección legal frente a los abusos, al tiempo que no se interrumpa el avance de un conocimiento que abrirá el camino a tratamientos más eficaces para una buena parte de las enfermedades que nos afligen en la actualidad.
La revista Nature del 6 de Noviembre de 2008 da un paso más hacia lo que empieza a conocerse como genómica personal (o personalizada) ya que publica tres artículos en los que se analizan los genomas completos de tres nuevos individuos. El primero de ellos corresponde un hombre sano de etnia china y se ha llevado a cabo en menos de dos meses, con un coste de medio millón de dólares. El segundo trabajo también es sobre un hombre sano, de raza negra (etnia Yoruba, Nigeria) y ha costado unos 250.000 dólares. La verdad es que no se pueden sacar grandes conclusiones de estos genomas, aparte de que cada uno de ellos presenta unos tres-cuatro millones de diferencias con el genoma de referencia (el publicado en 2003). El de origen africano tiene más variaciones con respecto al genoma de referencia (era de raza blanca), como era de esperar dado el origen africano de la especie humana y por tanto la mayor antigüedad de su estirpe. Todos ellos llevan algunas variantes de genes que predisponen a ciertas enfermedades, pero esto no es garantía de que las desarrollen. Por ejemplo, el individuo chino tiene un gen que produce sordera, pero es recesivo y él no manifiesta esta enfermedad. Solo sus hijos podrían desarrollarla si se casara con otra portadora de esa variante del gen de la sordera. También tiene genes que predisponen a ciertas adicciones, y de hecho este individuo es un fumador compulsivo. Con seguridad estos datos no tendrán mayor relevancia hasta que se analicen muchos más individuos sanos y enfermos, y esto permita ir delimitando los genes asociados a diversas enfermedades genéticas.
Precisamente en esta dirección va el tercer trabajo publicado por Nature. Este se corresponde al genoma de una enferma de leucemia mieloblástica aguda, y que ya ha fallecido como consecuencia de la enfermedad. Este tipo de cáncer no es de los más frecuentes (para que os hagáis una idea, afecta a casi 2000 españoles cada año). El tratamiento para este cáncer apenas si ha avanzado en los últimos años, y estudios como el que se acaba de publicar puede abrir la puerta a nuevos tratamientos. El punto principal de este trabajo es que han secuenciado el genoma de esta persona dos veces: una de células sanas (de la piel) y otra de las células tumorales. Usando la información disponible del genoma de referencia, de los genomas de Venter y Watson, así como los dos de esta enferma se han podido identificar 10 genes que han sufrido mutaciones en las células tumorales (pero no en las epiteliales). De los diez genes, solo dos eran conocidos como asociados a la progresión del tumor, por lo que se disponen de ocho nuevas dianas que podrían utilizarse para el diseño de nuevos fármacos. En realidad, todavía es pronto para asociar a esas ocho proteínas con la etiología y la progresión de la enfermedad, y hacen falta más datos de otros pacientes, pero el estudio claramente indica la adecuación de esta metodología a la identificación de nuevos genes con potencialidad terapéutica.
En la actualidad hay en marcha diversos proyectos para secuenciar los genomas del máximo número de personas posible. Entre ellos esta el llamado “Proyecto Genoma Personal” (PGP) (http://en.wikipedia.org/wiki/Personal_Genome_Project ) que publicará los datos de los genomas de voluntarios junto con los historiales médicos muy completos, incluyendo datos de expresión de genes obtenidos con microarrays, para que se pueda establecer una relación entre la información genética (genotipo) y su manifestación externa (fenotipo). Este es un punto muy importante, porque para comprender un fenotipo (un carácter como la altura o la inteligencia; o una enfermedad como el cáncer, el Alzheimer, etc) no será suficiente con conocer la secuencia de los genes sino que, como ya he apuntado en otras colaboraciones, habrá que tener datos sobre la regulación de los mismos, es decir, en qué cantidad se expresa cada uno de esos genes. Afortunadamente, la tecnología para medir el nivel de expresión de los genes está ya bien desarrollada con los mencionados microarrays.
Otro proyecto, nacido al abrigo del proyecto genoma, está interesado en descubrir las causas genéticas de la diversidad de la especie humana. Es el proyecto 1000 genomas (http://en.wikipedia.org/wiki/The_1000_Genomes_Project), iniciado en enero de 2008 y que pretende analizar el genoma de 1000 individuos de diversas etnias. Este proyecto deriva de uno anterior más modesto llamado HapMap.
Con toda probabilidad en el futuro próximo se añadirán más programas para analizar genomas de personas que sufran de ciertas enfermedades, especialmente el cáncer o las enfermedades mentales y neurodegenerativas. De hecho, en abril de 2008 se anunció la creación de un consorcio multinacional para la secuenciación de muestras de los 50 tipos de tumores más frecuentes (http://www.icgc.org/home). Se quiere secuenciar y recolectar los correspondientes datos de expresión de alrededor de 500 pacientes para cada tipo de tumor, es decir, unas 25000 personas en total. El día 18 de noviembre de 2008 se ha anunciado el comienzo de los trabajos sobre ocho tipos de tumor. España se ha adherido recientemente al consorcio y se encargará del estudio de la leucemia linfocítica, con un presupuesto de 15 millones de euros (el sueldo de dos buenos futbolistas) y la participación en mayor o menor grado de unos tres mil investigadores.
Es previsible que el precio de secuenciación siga bajando y los plazos acortándose y por tanto extendiéndose su uso. Según Venter llegará a costar 1000 dólares por individuo. De hecho, aquí hay posibilidades de negocio y ya hay empresas ofertando secuenciaciones completas por cinco o seis mil dólares (¡y funerarias que te guardan el DNA con una cómoda cuota a perpetuidad!). En este momento es más que dudoso que la información que se pueda extraer de esos datos valga la pena para el paciente/cliente pero, en fin, hay quien paga hasta por un paseo espacial. A pesar de que estas aventuras empresariales sean cuestionables, las iniciativas, públicas o privadas, encaminadas a un conocimiento serio de las relaciones entre genotipo y fenotipo claramente merecen la pena, y su coste quedará ampliamente amortizado en el momento en que se identifiquen algunas nuevas dianas terapéuticas. Por ello, también hay grandes multinacionales farmacéuticas con sus propios programas de investigación sobre genómica.
A pesar de estas prometedoras perspectivas, no debemos descuidar algunos aspectos cruciales relacionados con la bioética y la legalidad. No olvidemos que lo barato es fácil de hacer, y por tanto difícil de controlar (cualquiera podría hacer quién sabe qué en su cocina). Probablemente el principal reto que imponen estos estudios es el de la confidencialidad de los datos y la seguridad jurídica de las personas analizadas. Aunque hoy en día esto todavía no es crítico, porque no sabemos sacar grandes conclusiones de la lectura de un genoma, pronto llegaremos a un punto en el que sabremos hacerlo y, entonces, tendremos un problema. Imaginad que un empresario supiera con un simple análisis de sangre cuales de sus empleados van a sufrir tal o cual enfermedad. Probablemente no invertiría en su formación y no les renovaría sus contratos. O una empresa de seguros médicos: no aseguraría a los que tuvieran riesgo de desarrollar enfermedades. Y así podríamos seguir a múltiples ámbitos. Pero por otra parte, para que los datos lleguen a ser realmente significativos es necesario integrarlos con historiales médicos extremadamente detallados, con datos del sitio donde el individuo ha crecido, a qué riesgos medioambientales o afectivos ha estado sometido, etc. Y, cuantos más datos y más personas intervengan en este tipo de estudios, más difícil será garantizar la confidencialidad de los mismos. Sin duda, más pronto que tarde, también se planteará el problema ético de la selección de embriones con ciertas características genéticas (de hecho, ya se ha planteado con los niños concebidos para salvar a un hermano). Y, más tarde, se planteará la posibilidad de cambiar ciertos genes “malos” por otros en dichos embriones (ya se puede hacer en animales). ¿Sería lícito cambiar un gen que predispone al desarrollo del cáncer por uno sano? Es posible que la mayoría contestemos a esto que sí, pero…¿y de camino, por qué no le ponemos también uno que le alargue la vida en 20 años, y que lo haga más alto y, si puede ser, más listo?. En resumen, la sociedad debe estar bien informada de las posibilidades que se están abriendo con estos estudios y debe de dotarse de una protección legal frente a los abusos, al tiempo que no se interrumpa el avance de un conocimiento que abrirá el camino a tratamientos más eficaces para una buena parte de las enfermedades que nos afligen en la actualidad.
Un cordial saludo.
