Lenta y paulatinamente nuestro cuerpo y nuestra mente envejecen. Quizá en la vorágine de la vida moderna nos olvidamos (o queremos olvidarnos) de ello, pero esa es la cruda realidad. Disculpad esta forma pesimista de empezar, que parece propia de quien comienza a sufrir la crisis de los cincuenta (que ya atisbo en el horizonte). Alguien dijo: en la Edad Media la gente vivía 30 años más toda la eternidad, mientras que hoy sólo vivimos 90 años. Aparte de las consideraciones morales y religiosas de la frase, que no trabajamos en este blog, la realidad es que la vida media de la población se ha incrementado de manera notabilísima durante el último siglo en los países desarrollados. Y, asociado al envejecimiento, parece inevitable el incremento de ciertas patologías como el cáncer, el Alzheimer y otras enfermedades degenerativas. ¿Pueden hacer algo los científicos contra estos procesos?. No parece fácil, puesto que son enfermedades tan íntimamente ligadas a los mecanismos moleculares de la vida que es difícil buscar una vía de acción sin alterar la estructura global del edificio de nuestras células. Pero, por otra parte, hay personas centenarias con una notable calidad de vida, por no hablar de las tortugas, que pueden sobrepasar los 250 años. En otras palabras, aunque el envejecimiento es intrínseco a los mecanismos de la vida, no es impensable que se pueda retrasar. Este post lo voy a dedicar a una de esas enfermedades asociadas a la vejez, la enfermedad de Alzheimer.
Casi todos conoceréis casos más o menos próximos y el efecto deletéreo de la enfermedad no sólo sobre el paciente sino también sobre su entorno. Cada año se diagnostican más de cuatro millones y medio de nuevos casos en el mundo. En los próximos años se espera un gran incremento en el gasto de los sistemas públicos de salud en esta enfermedad como consecuencia del envejecimiento de la población y de la universalización de la asistencia (leyes de dependencia), por no hablar de los cambios en las estructuras familiares (pocos hijos, ancianos solos, etc.). Mis amigos y conocidos, sabedores de mi trabajo en neurociencias, me suelen preguntar ¿Cuándo se va a curar el Alzheimer?. Mi respuesta, inevitablemente, tiene que ser un tanto desalentadora en el corto plazo, pero creo que hay razones para un cauto optimismo a medio plazo (quizá más fundadas que las que tiene nuestro inefable presidente para su optimismo antropológico). Y es que la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad muy compleja, tan compleja que cien años después de su descripción por los psiquiatras alemanes Emil Kraepelin y Alois Alzheimer, todavía no conocemos con certeza su etiología, su causa. Actualmente no se puede curar y los médicos solo disponen de cuatro fármacos para tratar algunos de sus síntomas y, además, con un efecto muy modesto sobre los mismos. Tres de estos fármacos prolongan la acción del neurotransmisor llamado acetilcolina y el cuarto bloquea parcialmente la acción del glutamato, otro neurotransmisor. En el mejor de los casos, lo más que se consigue es un retardo de un año en el curso de la enfermedad.
Para poder desarrollar una terapia efectiva que aborde la causa, más que los síntomas, es necesario conocer el mecanismo celular y molecular que la origina. En los últimos 15 años se ha avanzado notablemente en esta dirección, pero todavía se trabaja con una hipótesis que no sabemos si es del todo correcta, y a la que probablemente le faltan elementos esenciales que pueden explicar el fracaso de muchos de los ensayos clínicos realizados en los últimos cinco años, y que están basados en esa hipótesis.
Los inconvenientes empiezan con la falta de una forma de diagnóstico que indique con certeza absoluta la presencia de la enfermedad, y menos aún en las fases tempranas. No obstante, hay que decir que en el 85% de los casos el diagnostico es correcto, aunque esto sólo se puede confirmar en el análisis postmorten del tejido cerebral (¡quizá un poco tarde!). Y lo que se observa en ese tejido es que hay menos neuronas y menos contactos entre ellas (sinapsis). Pero esto también ocurre en otras enfermedades neurodegenerativas o en los cerebros con un envejecimiento normal. Sin embargo, hay dos rasgos que son exclusivos del Alzheimer: i) unos depósitos de una sustancia insoluble que forma pequeñas placas, llamadas placas neuríticas o amiloides, y ii) unas marañas de material fibroso, llamadas ovillos neurofibrilares. Las placas están fuera de las neuronas y los ovillos dentro de las mismas. La hipótesis con la que se trabaja es que esos depósitos son los iniciadores del proceso tóxico que acaba matando a las neuronas. Por tanto, la clave será conocer como se producen tanto las placas como los ovillos. Y en gran medida se conoce, aunque ha habido mucho debate sobre si los depositos de amiloide se producen antes que los ovillos, o primero son los ovillos y después las placas, o son procesos paralelos quizá interrelacionados. En cualquier caso, la idea para el desarrollo de nuevos tratamientos es evitar la formación de estos agregados y revertir los que ya se hubieran formado en el momento del diagnostico. Y puesto que la mayor parte de los científicos piensan que el primer evento es la formación de las placas de amiloide, este es el frente en el que más se ha avanzado.
Las placas de amiloide están formadas por fragmentos muy insolubles de una proteína llamada APP. Esta proteína la tenemos todos en nuestro cerebro, anclada en la membrana de las neuronas, y no parece ser muy que importante para que el cerebro funcione correctamente. De hecho, se han generado ratones sin dicha proteína y viven como si tal cosa. El problema aparece cuando la proteína se degrada. Todas las proteínas de nuestro cuerpo tienen una vida media relativamente corta (desde unos minutos a varios días) y acaban siendo degradadas, eliminadas y sustituidas por proteínas nuevas. Sin embargo, durante la degradación de APP se produce un fragmento que es muy insoluble en el medio acuoso extracelular y tiende a agregarse y a precipitar formando las mencionadas placas. Hay un mecanismo para eliminar los fragmentos de amiloide antes de que se formen las placas, mecanismo que falla en los enfermos de Alzheimer. El mecanismo implica a otra proteína llamada APOE. Esta proteína se puede presentar en tres formas (técnicamente formas alélicas). Uno de los alelos (APOE2) es muy eficiente eliminando amiloide, otro es normal (APOE3, es el que tiene la mayor parte de la población) y otro (APOE4) es muy malo. Por tanto, el que ha tenido la mala suerte de heredar ese alelo tiene más posibilidades de desarrollar la enfermedad. Se piensa que hay otros mecanismos de eliminación de los depósitos, pero no se conocen igual de bien. Por ello, no es obligatorio los portadores del APOE4 desarrollen la enfermedad.
Sobre este conocimiento de los mecanismos patogénicos se están ensayando diversos fármacos que pudieran modificar el curso de la enfermedad de la siguiente manera:
1.- Interfiriendo con la vía de degradación de APP para que no se genere el fragmento amiloide. Desgraciadamente esta es una vía de degradación usada por otras proteínas más importantes que el APP y, por tanto, no se puede bloquear en su totalidad. Parece que se ha encontrado un resquicio para afectar solamente a la degradación de APP y no a la de otras proteínas. Son los inhibidores o moduladores de las secretasas, algunos en fases clínicas de investigación relativamente avanzadas (Técnicamente fases II y III).
2.- Otra vía interesante consiste en una vacuna contra el péptido amiloide. En los modelos animales de los que se dispone (ratones modificados genéticamente que desarrollan placas), la vacuna funciona bien. Por ello, esta investigación se trasladó a los pacientes, llegando a fase la clínica II. Sin embargo, seis años después de iniciado el estudio, se ha tenido que detener ya que el 6% del los pacientes sufrió un efecto secundario muy importante (meningoencefalitis). Además, aunque la vacunación hizo desaparecer las placas, no mejoró la demencia de estas personas. ¿Es posible que la vacunación se haya hecho demasiado tarde, cuando el daño iniciado por el amiloide ya fuera irreversible? ¿o, como he dicho más arriba, a la hipótesis del amiloide no es correcta, o es incompleta?. Se está trabajando para tratar de evitar el efecto secundario, y quizá en el futuro se pueda intentar vacunar antes. Esto tiene un problema bioético esencial: se trabaja con personas, por lo que, en principio, no se puede vacunar a personas sanas antes de que muestren algún signo de la enfermedad. Aquí se ve la necesidad de un modelo animal que recapitule la enfermedad mejor que los actualmente disponibles. Además, sería importante desarrollar un ensayo de detección precoz de la enfermedad, cuyas primeras alteraciones pueden preceder en varios años a los primeros síntomas neurológicos. De hecho, se está trabajando para encontrar biomarcadores, como proteínas o genes, que indiquen con antelación suficiente que esa persona va a sufrir la enfermedad. Si esto se consigue y se mejora la seguridad de la vacuna –o la de cualquier otro tratamiento-, podría comenzarse la intervención terapéutica mucho antes.
3.- Fármacos que evitan la agregación del péptido amiloide. Hay algunos compuestos que previene la agregación del péptido y que ya están en fase III
- ¿Hay algo más que el péptido amiloide?
La verdad es que por el momento no hay mucho más. La formación de los ovillos fibrosos podría ser un punto clave en el desarrollo de la enfermedad. Estos se producen por agregación de una proteína normal de las neuronas llamada tau. Esta forma parte del llamado citoesqueleto, una serie de filamentos que mantienen la forma y la estructura de las neuronas. En la EA, tau está modificada (técnicamente hiperfosforilada) y esto promueve la agregación y la formación de los ovillos que destruyen las neuronas. Se quiere interferir con las vías que modifican a tau y que producen su agregación. De hecho hay algunos fármacos que lo hacen, pero mayor parte de estos compuestos están todavía en fases preclínicas. Es decir, esto está todavía muy verde. Aquí podéis ver un esquema de su funcionamiento: (http://www.youtube.com/watch?v=pEz3D6LYTzs&feature=related)
Otra forma con la que se quiere abordar la enfermedad es con la mejora de las prestaciones del “desintoxicador” deficiente APOE4, modificándolo farmacológicamente para que se parezca a APOE2. Algo parece haberse conseguido al respecto.
Finalmente, otra aproximación quizá complementaria con todo lo que he descrito más arriba, consistiría en suministrar a las neuronas enfermas unas proteínas que aumentan el vigor de las mismas y evitan su muerte. Son las llamadas neurotrofinas, cuyo prototipo es el factor de crecimiento nervioso (NGF) que fue descubierto por Rita Levi-Montalcini y Stanley Cohen en los años 50 (recibieron el premio Nobel en 1986). Al principio de los 90 se descubrieron cuatro neurotrofinas más en el laboratorio de Hans Thoenen, en Munich, un hallazgo en el que tuve la suerte de participar, y que ya entonces patentamos como posible remedio para la enfermedad de Alzheimer y el Parkinson (http://www.wipo.int/pctdb/en/wo.jsp?wo=1991003568). El problema que ha venido arrastrándose con estas proteínas durante estos más de 15 años es el de cómo hacerlas llegar hasta las neuronas. Al ser proteínas relativamente grandes, no pueden atravesar la barrera que separa al cerebro del resto del organismo (técnicamente llamada barrera hematoencefálica). Sin embargo, esto empieza a estar resuelto y ya hay en marcha varios ensayos clínicos consistentes en la colocación en pacientes de un implante intracraneal desde el que se liberan las neurotrofinas al interior del cerebro. Quizá en los próximos años haya buenas noticias al respecto.
En resumen, aunque hay abiertas varias líneas de trabajo prometedoras, esta es una investigación lenta, que hay que ensayar primero in vitro, después en animales, y por último en pacientes. Puesto que la enfermedad evoluciona lentamente se requieren ensayos clínicos de muchos años de duración y, con certeza, habrá que empezar desde el principio una y otra vez. Pero creo que finalmente se conseguirá.
Aquí os adjunto algunos links de interés para saber un poco más.
Casi todos conoceréis casos más o menos próximos y el efecto deletéreo de la enfermedad no sólo sobre el paciente sino también sobre su entorno. Cada año se diagnostican más de cuatro millones y medio de nuevos casos en el mundo. En los próximos años se espera un gran incremento en el gasto de los sistemas públicos de salud en esta enfermedad como consecuencia del envejecimiento de la población y de la universalización de la asistencia (leyes de dependencia), por no hablar de los cambios en las estructuras familiares (pocos hijos, ancianos solos, etc.). Mis amigos y conocidos, sabedores de mi trabajo en neurociencias, me suelen preguntar ¿Cuándo se va a curar el Alzheimer?. Mi respuesta, inevitablemente, tiene que ser un tanto desalentadora en el corto plazo, pero creo que hay razones para un cauto optimismo a medio plazo (quizá más fundadas que las que tiene nuestro inefable presidente para su optimismo antropológico). Y es que la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad muy compleja, tan compleja que cien años después de su descripción por los psiquiatras alemanes Emil Kraepelin y Alois Alzheimer, todavía no conocemos con certeza su etiología, su causa. Actualmente no se puede curar y los médicos solo disponen de cuatro fármacos para tratar algunos de sus síntomas y, además, con un efecto muy modesto sobre los mismos. Tres de estos fármacos prolongan la acción del neurotransmisor llamado acetilcolina y el cuarto bloquea parcialmente la acción del glutamato, otro neurotransmisor. En el mejor de los casos, lo más que se consigue es un retardo de un año en el curso de la enfermedad.
Para poder desarrollar una terapia efectiva que aborde la causa, más que los síntomas, es necesario conocer el mecanismo celular y molecular que la origina. En los últimos 15 años se ha avanzado notablemente en esta dirección, pero todavía se trabaja con una hipótesis que no sabemos si es del todo correcta, y a la que probablemente le faltan elementos esenciales que pueden explicar el fracaso de muchos de los ensayos clínicos realizados en los últimos cinco años, y que están basados en esa hipótesis.
Los inconvenientes empiezan con la falta de una forma de diagnóstico que indique con certeza absoluta la presencia de la enfermedad, y menos aún en las fases tempranas. No obstante, hay que decir que en el 85% de los casos el diagnostico es correcto, aunque esto sólo se puede confirmar en el análisis postmorten del tejido cerebral (¡quizá un poco tarde!). Y lo que se observa en ese tejido es que hay menos neuronas y menos contactos entre ellas (sinapsis). Pero esto también ocurre en otras enfermedades neurodegenerativas o en los cerebros con un envejecimiento normal. Sin embargo, hay dos rasgos que son exclusivos del Alzheimer: i) unos depósitos de una sustancia insoluble que forma pequeñas placas, llamadas placas neuríticas o amiloides, y ii) unas marañas de material fibroso, llamadas ovillos neurofibrilares. Las placas están fuera de las neuronas y los ovillos dentro de las mismas. La hipótesis con la que se trabaja es que esos depósitos son los iniciadores del proceso tóxico que acaba matando a las neuronas. Por tanto, la clave será conocer como se producen tanto las placas como los ovillos. Y en gran medida se conoce, aunque ha habido mucho debate sobre si los depositos de amiloide se producen antes que los ovillos, o primero son los ovillos y después las placas, o son procesos paralelos quizá interrelacionados. En cualquier caso, la idea para el desarrollo de nuevos tratamientos es evitar la formación de estos agregados y revertir los que ya se hubieran formado en el momento del diagnostico. Y puesto que la mayor parte de los científicos piensan que el primer evento es la formación de las placas de amiloide, este es el frente en el que más se ha avanzado.
Las placas de amiloide están formadas por fragmentos muy insolubles de una proteína llamada APP. Esta proteína la tenemos todos en nuestro cerebro, anclada en la membrana de las neuronas, y no parece ser muy que importante para que el cerebro funcione correctamente. De hecho, se han generado ratones sin dicha proteína y viven como si tal cosa. El problema aparece cuando la proteína se degrada. Todas las proteínas de nuestro cuerpo tienen una vida media relativamente corta (desde unos minutos a varios días) y acaban siendo degradadas, eliminadas y sustituidas por proteínas nuevas. Sin embargo, durante la degradación de APP se produce un fragmento que es muy insoluble en el medio acuoso extracelular y tiende a agregarse y a precipitar formando las mencionadas placas. Hay un mecanismo para eliminar los fragmentos de amiloide antes de que se formen las placas, mecanismo que falla en los enfermos de Alzheimer. El mecanismo implica a otra proteína llamada APOE. Esta proteína se puede presentar en tres formas (técnicamente formas alélicas). Uno de los alelos (APOE2) es muy eficiente eliminando amiloide, otro es normal (APOE3, es el que tiene la mayor parte de la población) y otro (APOE4) es muy malo. Por tanto, el que ha tenido la mala suerte de heredar ese alelo tiene más posibilidades de desarrollar la enfermedad. Se piensa que hay otros mecanismos de eliminación de los depósitos, pero no se conocen igual de bien. Por ello, no es obligatorio los portadores del APOE4 desarrollen la enfermedad.
Sobre este conocimiento de los mecanismos patogénicos se están ensayando diversos fármacos que pudieran modificar el curso de la enfermedad de la siguiente manera:
1.- Interfiriendo con la vía de degradación de APP para que no se genere el fragmento amiloide. Desgraciadamente esta es una vía de degradación usada por otras proteínas más importantes que el APP y, por tanto, no se puede bloquear en su totalidad. Parece que se ha encontrado un resquicio para afectar solamente a la degradación de APP y no a la de otras proteínas. Son los inhibidores o moduladores de las secretasas, algunos en fases clínicas de investigación relativamente avanzadas (Técnicamente fases II y III).
2.- Otra vía interesante consiste en una vacuna contra el péptido amiloide. En los modelos animales de los que se dispone (ratones modificados genéticamente que desarrollan placas), la vacuna funciona bien. Por ello, esta investigación se trasladó a los pacientes, llegando a fase la clínica II. Sin embargo, seis años después de iniciado el estudio, se ha tenido que detener ya que el 6% del los pacientes sufrió un efecto secundario muy importante (meningoencefalitis). Además, aunque la vacunación hizo desaparecer las placas, no mejoró la demencia de estas personas. ¿Es posible que la vacunación se haya hecho demasiado tarde, cuando el daño iniciado por el amiloide ya fuera irreversible? ¿o, como he dicho más arriba, a la hipótesis del amiloide no es correcta, o es incompleta?. Se está trabajando para tratar de evitar el efecto secundario, y quizá en el futuro se pueda intentar vacunar antes. Esto tiene un problema bioético esencial: se trabaja con personas, por lo que, en principio, no se puede vacunar a personas sanas antes de que muestren algún signo de la enfermedad. Aquí se ve la necesidad de un modelo animal que recapitule la enfermedad mejor que los actualmente disponibles. Además, sería importante desarrollar un ensayo de detección precoz de la enfermedad, cuyas primeras alteraciones pueden preceder en varios años a los primeros síntomas neurológicos. De hecho, se está trabajando para encontrar biomarcadores, como proteínas o genes, que indiquen con antelación suficiente que esa persona va a sufrir la enfermedad. Si esto se consigue y se mejora la seguridad de la vacuna –o la de cualquier otro tratamiento-, podría comenzarse la intervención terapéutica mucho antes.
3.- Fármacos que evitan la agregación del péptido amiloide. Hay algunos compuestos que previene la agregación del péptido y que ya están en fase III
- ¿Hay algo más que el péptido amiloide?
La verdad es que por el momento no hay mucho más. La formación de los ovillos fibrosos podría ser un punto clave en el desarrollo de la enfermedad. Estos se producen por agregación de una proteína normal de las neuronas llamada tau. Esta forma parte del llamado citoesqueleto, una serie de filamentos que mantienen la forma y la estructura de las neuronas. En la EA, tau está modificada (técnicamente hiperfosforilada) y esto promueve la agregación y la formación de los ovillos que destruyen las neuronas. Se quiere interferir con las vías que modifican a tau y que producen su agregación. De hecho hay algunos fármacos que lo hacen, pero mayor parte de estos compuestos están todavía en fases preclínicas. Es decir, esto está todavía muy verde. Aquí podéis ver un esquema de su funcionamiento: (http://www.youtube.com/watch?v=pEz3D6LYTzs&feature=related)
Otra forma con la que se quiere abordar la enfermedad es con la mejora de las prestaciones del “desintoxicador” deficiente APOE4, modificándolo farmacológicamente para que se parezca a APOE2. Algo parece haberse conseguido al respecto.
Finalmente, otra aproximación quizá complementaria con todo lo que he descrito más arriba, consistiría en suministrar a las neuronas enfermas unas proteínas que aumentan el vigor de las mismas y evitan su muerte. Son las llamadas neurotrofinas, cuyo prototipo es el factor de crecimiento nervioso (NGF) que fue descubierto por Rita Levi-Montalcini y Stanley Cohen en los años 50 (recibieron el premio Nobel en 1986). Al principio de los 90 se descubrieron cuatro neurotrofinas más en el laboratorio de Hans Thoenen, en Munich, un hallazgo en el que tuve la suerte de participar, y que ya entonces patentamos como posible remedio para la enfermedad de Alzheimer y el Parkinson (http://www.wipo.int/pctdb/en/wo.jsp?wo=1991003568). El problema que ha venido arrastrándose con estas proteínas durante estos más de 15 años es el de cómo hacerlas llegar hasta las neuronas. Al ser proteínas relativamente grandes, no pueden atravesar la barrera que separa al cerebro del resto del organismo (técnicamente llamada barrera hematoencefálica). Sin embargo, esto empieza a estar resuelto y ya hay en marcha varios ensayos clínicos consistentes en la colocación en pacientes de un implante intracraneal desde el que se liberan las neurotrofinas al interior del cerebro. Quizá en los próximos años haya buenas noticias al respecto.
En resumen, aunque hay abiertas varias líneas de trabajo prometedoras, esta es una investigación lenta, que hay que ensayar primero in vitro, después en animales, y por último en pacientes. Puesto que la enfermedad evoluciona lentamente se requieren ensayos clínicos de muchos años de duración y, con certeza, habrá que empezar desde el principio una y otra vez. Pero creo que finalmente se conseguirá.
Aquí os adjunto algunos links de interés para saber un poco más.
http://es.wikipedia.org/wiki/Rita_Levi-Montalcini (el 22 de abril cumplirá 100 años)
http://www.youtube.com/watch?v=7On9Dja5HfM&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=3G0wuwOgn8M&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=IcuDz7tOL7E&feature=related
http://www.youtube.com/watch?v=2r9waLfc8DE&feature=channel_page
http://www.youtube.com/watch?v=mxtG3Dvn-vE&feature=channel_page
http://elmundosalud.elmundo.es/elmundosalud/especiales/2004/04/alzheimer/index.html
