¿Una mente prodigiosa? ¿una mente enferma?

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El gran matemático americano John Forbes Nash desarrolló una serie de conceptos claves en la teoría de juegos que son esenciales en la comprensión de los procesos que implican negociación o cooperación entre individuos. Esos conceptos son hoy día importantes en campos tan diversos como la Economía (Nash recibió el premio Nobel de Economía en 2004) o la Biología Evolutiva. Su biografía se ha popularizado gracias al libro y a la película titulados “Una mente prodigiosa (libro)/Una mente maravillosa (película)”. Traigo esto a colación porque Nash fue un ejemplo desbordante de intuición, de originalidad y, en definitiva, de genialidad; pero, como contrapartida, su vida, y la de los que lo rodearon, estuvo marcada por una enfermedad implacable: esquizofrenia paranoide. ¿Cómo estaba construido su cerebro? ¿Cómo pudo coexistir esa extraordinaria capacidad para combinar conceptos, base de la creatividad, con su desconexión de la realidad circundante, con su incapacidad para relacionarse con los demás? (Podéis leer un comentario sobre su biografía menos complaciente que la película en

http://www.gacetacrl.com/arteyenfermedad/adobe/mente%20prodigiosa.pdf

Desgraciadamente hoy en día no estamos en condiciones de responder a estas preguntas. En este post voy a elaborar algunas ideas en torno a los trastornos mentales, especialmente la esquizofrenia, aunque antes debo recordar algunos conceptos con respecto al funcionamiento del cerebro “sano”.

La complejidad del sistema nervioso no es meramente anatómica: cada neurona, en función de su ubicación en esa inmensa “red” tiene una función específica que desarrollar, tiene que recibir una serie de señales, integrarlas y comunicar el resultado a las demás neuronas que forman parte de su circuito. Mientras que la integración de señales y la elaboración de un resultado es un proceso en el que cada neurona suma las señales eléctricas que recibe, la comunicación de ese resultado a las neuronas vecinas se realiza de manera química, en unas estructuras llamadas sinapsis. La neurona que emite el mensaje libera por los extremos de sus axones sustancias químicas, los neurotransmisores, que difunden a través de un pequeño espacio que separa a cada neurona de sus vecinas. El neurotransmisor se une a unas proteínas receptoras presentes en la superficie de esa neurona vecina y las estimula o las bloquea, según la naturaleza del neurotransmisor y la naturaleza del receptor. Esos receptores suelen ser canales para iones (principalmente iones de sodio, de cloro o de calcio) y su activación produce un movimiento de cargas eléctricas a través de la membrana de la neurona receptora, es decir, la señal química del neurotransmisor se transforma en una señal eléctrica. En resumen, el flujo de información por los circuitos de neuronas implica la alternancia de señales eléctricas con señales químicas. Esa es la base de la fisiología del sistema nervioso y también de su patología. En estos videos y en los relacionados de youtube podéis entreteneros un rato:

Aunque hay muchos neurotransmisores hay algunos que desde un punto de vista cuantitativo son más importantes. El mayoritario, sin duda, es el aminoácido glutamato, que hace la función de activador de las neuronas (si comparamos el cerebro con un coche, el glutamato es el acelerador) (Fig. 1). El 90% de las neuronas lo usan en mayor o menor grado. Como contraposición a la función del glutamato hay una especie de freno, representado por un derivado del glutamato llamado GABA. En algunas regiones (médula espinal) a la función de freno contribuye también otro aminoácido, la glicina. Hay otros neurotransmisores que aunque minoritarios son cualitativamente importantes porque transmiten ciertas informaciones de importancia: la dopamina, la serotonina o la norepinefrina, derivadas de otros aminoácidos, y que son utilizadas por las neuronas encargadas de transmitir las emociones y los estados de ánimo. De alguna forma, las neuronas que usan dopamina o serotonina modulan la actividad de la fuerza bruta representada por el glutamato y el GABA: introducen matices en el funcionamiento de la máquina. Curiosamente, esos neurotransmisores minoritarios están en la base de la mayor parte de los trastornos mentales, como discutiré más adelante. El fallo en los mayoritarios, en especial en el glutamato lógicamente produce un efecto más profundo sobre el funcionamiento de todo el sistema, y de hecho conduce normalmente a la muerte de las neuronas (enfermedades neurodegenerativas).

Otra cuestión importante es que los diferentes circuitos interaccionan entre sí mediante una complicada serie de mecanismos de retroalimentación, de diálogos cruzados de los que finalmente surgirá la resultante global y los correspondientes comportamientos. Así, las neuronas que usan glutamato regulan a las que usan dopamina, y estas a algunas de las que usan GABA, y estas a las que usan glutamato, etc (ver el ejemplo de la Fig. 2)

-pulsar en las imágenes para ampliar-

En el segundo párrafo he escrito que cada neurona desempeña una función específica en estas redes. No obstante, esa afirmación requiere una matización: la organización es tal que se pueden perder neuronas y el sistema sigue funcionando. Hasta cierto límite… después empezará a perder eficiencia. En otras palabras, el sistema es muy robusto y, considerado en su globalidad, falla muy poco, o tarda mucho en fallar de manera grave. De ahí que las patologías, al menos las más graves, sean relativamente escasas. Probablemente esto está relacionado con cómo están constituidos los circuitos: no existe un circuito fijo como, digamos, un circuito eléctrico con su interruptor, sus cables y sus bombillas, sino que cada neurona puede formar parte de muchos circuitos simultáneamente de una manera dinámica: para desarrollar el comportamiento A es reclutada por el circuito A, y para desarrollar el comportamiento B es reclutada por el circuito B (a esto se le llama técnicamente circuitos multifuncionales). Si una neurona se pierde no es como si se fundiera una bombilla ya que habrá otras neuronas parecidas que puedan sustituirla funcionalmente.

Otro punto que hay que recordar si queremos entender cómo opera en cerebro en la salud y en la enfermedad: podemos verlo como una orquesta (sin director), y cada circuito no puede hacer la guerra por su cuenta. Su funcionamiento está totalmente supeditado a la actividad global de la red. Las neuronas organizadas en estos circuitos dinámicos, y debido a su actividad eléctrica, están en resonancia, generándose una serie de ritmos oscilantes que pueden medirse en los electroencefalogramas –EEG- (en función de su frecuencia se denomina ondas alfa, beta, gamma, theta….). Muchos de estos ritmos se han conservados a lo largo de la evolución y son necesarios para la realización de unos comportamientos coherentes. Hay ritmos generados espontáneamente de manera continua por ciertas neuronas y otros que se generan en función de la tarea que realizamos. En este último caso, aquellas neuronas que van a realizar una tarea común se sincronizan. Los ritmos son necesarios para que se sincronicen los distintos tipos de información que han de confluir en un momento dado y seamos capaces de formar una idea o un comportamiento coherente. La actividad rítmica del cerebro nunca para, ni siquiera cuando dormimos. En resumen, eso ritmos ondulatorios constituyen una especie de reloj o metrónomo y son necesarios para que la respuesta global sea adecuada y nadie desentone en la orquesta. Otra cosa muy diferente es que se conozca bien cómo se generan, cómo funcionan y cómo se sincronizan (ver comentario adicional al final). En este vídeo –en inglés- podéis ver el EEG mientras dormimos, descansamos o nos movemos




En este punto creo que puedo empezar a escribir algo sobre algunas situaciones patológicas. Se entenderá fácilmente que para que un sistema tan complejo llegue a integrarse espontáneamente durante el desarrollo embrionario y llegue a funcionar perfectamente hace falta que engranen miríadas de componentes y, a pesar de que está construido a prueba de fallo, hay muchas veces en que el sistema se ve superado y entonces aparece el trastorno mental. Naturalmente aquí no puedo pasar revista a todas y cada una de las enfermedades que podéis ver en la fatídica lista, entre otras cosas porque no se mucho de la mayor parte de ellas, de sus aspectos clínicos o de su tratamiento. Pero sobre lo que sí puedo elaborar un poco es sobre aspectos específicos comunes a todas ellas: en todas hay un fallo en los balances entre los diferentes sistemas de neurotransmisores. Otra cosa es cuál es la causa de este desequilibrio.

Siempre hay una base genética: son los productos de los genes los que interaccionan para dar lugar a todo el entramado, y si falla un cimiento esa parte del edificio tenderá a derrumbarse. Ahora bien, ha sido muy difícil asignar tal o cual gen a esta o a aquella enfermedad. No existe el gen de la esquizofrenia, o el gen de la depresión o el del trastorno bipolar. Casi todos nuestros genes presentan variantes, y algunas de ellas ciertamente predisponen al trastorno. La base genética es evidente cuando miramos las estadísticas: mientras que en la población general la esquizofrenia afecta a un 1% de las personas, si tienes un padre, una madre o un hermano esquizofrénico la probabilidad de desarrollar la enfermedad se incrementa más de diez veces. Ahora bien, durante años se han tratado de identificar los genes implicados en esta enfermedad y los resultados han sido más bien pobres. La razón es que su herencia es compleja y depende de muchos genes simultáneamente, en donde cada uno de ellos tiene una aportación pequeña. Sólo en determinadas combinaciones particularmente desfavorables el efecto es deletéreo. No obstante, hay que decir que en los últimos años se ha identificado un buen número de genes con mayor o menor efecto. (En el banco de datos ONIM hay una lista actualizada de los genes implicados en cualquier enfermedad. En el caso de la esquizofrenia:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=181500

Pero es que, además, influye el ambiente. Por seguir con la esquizofrenia, en varios estudios sobre la esquizofrenia en gemelos univitelinos - comparten el 100% de los genes- y que por una razón u otra habían vivido separados, sólo en el 50% de los casos ambos gemelos eran esquizofrénicos. En el resto de los casos sólo uno desarrolló la enfermedad, lo que deja mucho espacio a la influencia ambiental. ¿Cuáles son esos factores ambientales de riesgo?. También es difícil de decir y sólo hay unos pocos factores con sólida confirmación estadística: el vivir en grandes ciudades, la edad del padre (llegados a cierta edad es mejor dedicarse a jugar a la petanca), el pertenecer a un grupo inmigrante o el consumo de drogas (en concreto esa droga que muchos creen inocua, el cannabis). Todos ellos con efectos pequeños. Hay más propuestos pero con un peso tan modesto que no es fácil demostrar su significatividad estadística.

Por supuesto la identificación de más genes implicados en esta u otra enfermedad ayudará a la construcción de una hipótesis coherente de qué es lo que va mal y ofrecerá vías de intervención terapéutica novedosas. Pero mientras llega ese día estamos trabajando al revés, es decir, se ha encontrado el fármaco y después tratamos de explicar el efecto. Casi por casualidad se descubrió que un fármaco inicialmente desarrollado como antihistamínico, la clorpromacina, tenía un efecto terapéutico apreciable contra algunos síntomas de la esquizofrenia (los llamados síntomas positivos como las alucinaciones o los delirios) http://es.wikipedia.org/wiki/Clorpromazina. Siguiendo la estela de este fármaco, tratando de evitar sus numerosos efectos secundarios, en los años 50 se desarrollaron otros antipsicóticos (llamados ahora típicos) y con el tiempo se llegó a la conclusión de que actúan bloqueando la acción de la dopamina (sus receptores). Además, algunas drogas de abuso como la cocaína y las anfetaminas también actúan sobre el sistema de dopamina y producen algunos de los síntomas típicos de la esquizofrenia. Por ello, la llamada hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia ha dominado el panorama de la enfermedad durante décadas. Sólo en los últimos diez años se ha empezado a ver que en la esquizofrenia también está mal el sistema del glutamato (técnicamente, glutamatérgico). En estos pacientes el glutamato funciona a menor velocidad de la debida y se ha comenzado el desarrollo de fármacos que aumenten un poquito la actividad de este neurotransmisor (sin pasarse, debido a los efectos perniciosos de la sobreestimulación de sus receptores). Esta hipótesis se ha visto apoyada por el descubrimiento de algunos nuevos genes asociados a la enfermedad y que intervienen en la neurotransmisión glutamatérgica, así como con varios estudios preclínicos, y alguno clínico, con fármacos que modulan de manera indirecta el sistema de glutamato. Pero, dada la estrecha interrelación entre el sistema dopaminérgico y el glutamatérgico (ver Fig. 2), lo más probable es que en la enfermedad haya un desequilibrio entre ambos sistemas, es decir, ambas hipótesis no son mutuamente excluyentes. Al menos eso creo, y en esa línea de pensamiento trabajamos en nuestro laboratorio.

Esas alteraciones en la neurotransmisión van acompañadas de alteraciones en los patrones de actividad eléctrica del cerebro medida en los electroencefalogramas. Es decir, esos ritmos, tan importantes en la correcta sincronización de los circuitos neuronales, están alterados en los pacientes. Muchos investigadores piensan que en esta desincronización, producida tanto en circuitos locales como en interacciones de más largo alcance entre diversas zonas del cerebro está la base de la disociación de la mente esquizofrénica con su entorno. No olvidemos que un cerebro sano no hace más que crear un mundo virtual de la realidad circundante. Sí, nuestro cerebro nos engaña, nos construye una versión del mundo físico. Y no solo del mundo físico, también construye un mundo virtual de creencias filosóficas, religiosas, morales, de relaciones con los demás…. Y nos convence de que esa es la realidad. Es tan convincente que hay quien mata –y quien muere- en su defensa. Ese mundo tan “coherente y armónico” lo crea nuestro cerebro gracias al ensamblaje preciso de señales químicas/eléctricas muy diferentes captadas por los sentidos (formas, colores, movimientos, sonidos, texturas, etc.), señales que confluyen con los patrones previamente almacenados en nuestra memoria. Señales que se van a integrar con nuestra estructura psicológica. Sí, podéis ver que son muchas las cosas que se van a integrar, y de ahí la importancia de la sincronización entre los circuito neuronales. Por tanto, no es de sorprender que esa sincronización pueda fallar en algunos de sus elementos. Que algunas informaciones estén “fuera de fase”, que el esquizofrénico confunda el origen de la información visual o acústica y que la incorpore en sus alucinaciones a “su realidad”. Informaciones que estaban almacenadas en su memoria son incorporadas erróneamente como procedentes de los sentidos.

Volviendo a nuestro ilustre matemático, y para terminar por hoy, estamos muy lejos de poder comprender la complejidad de nuestro cerebro, de los mecanismos de integración profunda entre los diferentes módulos que lo componen. Pero lo que la mente de Nash nos enseña es que no todo tiene por qué ir mal simultáneamente. Es incluso posible que ese mundo virtual de su cerebro se haya “aprovechado” de algunos de sus desequilibrios y los haya compensado con una mejor integración de otros módulos. ¡Quién sabe!.


Nota sobre ondas cerebrales

La investigación sobre el papel y el origen de las ondas cerebrales constituye un área muy activa de investigación y no hay semana en la que no aparezca un nuevo artículo en las revistas científicas más prestigiosas como Nature, Science o Neuron. Por ejemplo, el 28-5-09 se ha publicado en Nature que en el hipocampo una de esas ondas (theta) se desplaza a lo largo del eje longitudinal (técnicamente eje septo-temporal), como si fuera un tren de ondas producidas por una piedra en el agua. Las franjas de neuronas que se encuentran en la misma fase de la onda están sincronizadas con respecto a su capacidad para admitir o emitir señales. El ritmo theta por tanto genera un patrón dinámico de sincronización no sólo temporal sino también espacial a lo largo del eje del hipocampo, genera una especie de “husos horarios” en donde cada neurona sabe “dónde está” y “qué hora es” y, por tanto cómo debe responder en cada momento concreto. Otro artículo en número de mayo de la revista Neuron demuestra que las ondas gamma se generan por un disparo sincronizado de la actividad excitadora (el acelerador) seguido del disparo sincronizado de la actividad inhibidora (del freno). Y acabo de ver el índice del Nature del 4-6-09 con otros dos artículos dedicados a las ondas gamma. Ya tengo lectura para el lunes.

Francisco Zafra