viernes, 30 de octubre de 2009

La ciencia no se detiene. Nuevos avances en la enfermedad de Alzheimer, la diabetes, la esclerosis lateral amiotrófica, la tetraplejia y el daltonismo

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Queridos amigos:
Ha comenzado un nuevo curso y pretendo continuar abasteciendo regularmente a este blog. No obstante, debido a una serie de obligaciones burocráticas que tengo este año le tendré que dedicar algo menos de tiempo, y he pensado en retornar a la idea primitiva que me llevó a abrirlo y que no es otra cosa que hacer algunos comentarios breves sobre avances recientes en Biología y Neurociencias.
Espero que os siga resultando de interés. Especialmente me centraré en aspectos que tengan que ver con la patología.
En los primeros días de Septiembre la prensa generalista se hizo eco de un avance significativo en el conocimiento de la genética de la enfermedad de Alzheimer (lo abreviaremos como EA). En concreto, el día 6 de Septiembre la revista Nature Genetics publicó “on line” (la edición en papel ha salido en el número de Octubre) dos estudios en los que descubren varios nuevos genes asociados a la EA.
Los dos estudios han sido liderados por científicos ingleses y franceses, respectivamente. En el segundo participan algunos hospitales españoles y un grupo del Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”, desde donde os escribo.

Es un paso importante en la comprensión de la enfermedad ya que desde el descubrimiento de la asociación del gen APOE con la enfermedad en 1993, no se había descrito ningún gen nuevo.
La componente genética de la EA es de un 60-80%, mientras que APOE sólo daría cuenta de un 25% de los casos. Esto significa que quedaban, y aún quedan por identificar muchos genes asociados a EA.
El descubrimiento de genes implicados en enfermedades con una genética compleja, dependiente de muchos genes, ha sido relativamente lento. Esto es debido a que, en general, la contribución a la patología de cada gen es pequeña, lo que plantea un problema estadístico para su identificación: hay que analizar DNA de muchos pacientes.


Estos nuevos estudios superan en parte esa limitación. El estudio inglés hace un barrido sobre el DNA de 5000 enfermos y 10000 controles, procedentes de varios países. El estudio francés analiza casi 10000 pacientes franceses, italianos, españoles y belgas, y otros tantos controles. En ambos trabajos se usa la misma metodología, consistente en la búsquedas de los llamados SNPs (en la jerga, se pronuncia snips), es decir en la identificación de las diferencias de la secuencia entre un individuo y otro (http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/genomicresearch/snp ).

Por término medio tu genoma se diferencia del de tu vecino en 1 de cada 1000 nucleótidos, pero dada la inmensidad de los cromosomas, esto corresponde a la friolera de 3 millones de diferencias. Para descubrir las diferencias entre un individuo y otro de manera semiautomática se utilizan pequeños “chips” disponibles comercialmente que recogen una buena parte de las variaciones conocidas en las secuencias de los genes.

De forma relativamente rápida, sin tener que llegar al laborioso proceso de secuenciar todo el DNA, se pueden identificar las diferencias de cada individuo con el genoma de referencia. Cuando se observa que tal o cual variación está significativamente enriquecida entre los enfermos frente a los controles se concluye que ese gen participa en la patofisiología de la enfermedad. Esto no quiere decir que ya se sepa como esos nuevos genes intervienen en el desencadenamiento de la enfermedad, pero es un paso crucial para poder diseñar experimentos que revelen la función exacta de dichos genes y, a más largo plazo, diseñar estrategias de diagnostico, de tratamiento o de prevención.


En el caso concreto que nos ocupa, los nuevos genes relacionados con el metabolismo de lípidos cerebrales, y con los procesos de inflamación. Sus nombres son CLU, PICALM y CR1 . El anteriormente conocido gen APOE también está relacionado con estos procesos, aunque con una contribución más poderosa, como menciono más arriba. Utilizando una técnica similar (análisis de los SNPs), en el mismo número de la revista Nature Genetics se presentan varios artículos más que han tenido menos eco en la prensa generalista.

En estos artículos se han identificado nuevos genes asociados con la diabetes tipo 2, con la esclerosis lateral amiotrófica y con el cáncer de próstata, lo que revela que esta tecnología tiene un gran potencial para estos menesteres. De todas maneras, los microchips de SNPs tienen todavía limitaciones puesto que no detectan ciertas reorganizaciones de los genes que ocurren en cada uno de nuestros genomas. A pesar de que en estos estudios ya estamos hablando de varios miles de individuos analizados, también se mejoraría la eficiencia de este método incrementando aún más el tamaño de la población de pacientes (y controles). Además, las bases de datos en las que se basan las casas comerciales para su construcción corresponden en su mayoría a individuos de origen europeo. Sería deseable que se incorporara mucha más información de individuos de otras etnias, especialmente africanos, ya que allí la variabilidad genética es mayor y esto ayudaría a discriminar con más precisión aquellas variaciones que son patológicas de las que no lo son (cambios evolutivos no patológicos).


En este sentido está orientado el proyecto 1000 genomas, del que he hablado en algún post anterior. A esta metodología también se le escapan las interacciones que pudieran existir entre genes. También es difícil evaluar el impacto del ambiente sobre cada individuo en función de su estructura génica, lo que requeriría del estudio de poblaciones emigrantes y gemelos que hayan vivido separados en ambientes diferentes. Probablemente a medio plazo algunas de estas limitaciones técnicas serán superadas por los aparatos secuenciadores de nueva generación, que comienzan a instalarse en los grandes hospitales y centros de investigación, pero mientras tanto, en los próximos 3 a 5 años la tecnología de los SNPs será imprescindible para el descubrimiento de genes implicados en las enfermedades de genética compleja (casi todas en realidad).

Cambio de tercio. Otros descubrimientos importantes publicados este verano-otoño: Tres artículos publicados en Nature Neuroscience aportan avances significativos en el objetivo mítico de restaurar la movilidad de las extremidades tras una lesión medular. Tras la lesión medular se forma una cicatriz en el punto de la lesión que impide la regeneración de los axones de las neuronas, tanto las motoras que deberían reinervar los músculos, como las sensoriales que deberían llevar información desde los brazos o piernas al cerebro. Una buena parte de los esfuerzos realizados a lo largo de muchos años por grupos de investigación en todo el mundo pretendían el bloqueo del efecto inhibidor de los componentes de esa cicatriz. Los resultados no han sido demasiado buenos por lo que los tres nuevos estudios aportan un poco de viento fresco en el campo.

No obstante, los tres estudios usan modelos de lesión medular en ratas, por lo que su extrapolación a humanos está aún lejana. Uno de los estudios consigue que los axones sensoriales atraviesen la cicatriz mediante la aplicación de neurotrofinas detrás de la cicatriz, y esos axones son capaces de conectar con los núcleos cerebrales correctos, pero desgraciadamente las conexiones no son funcionales por el momento. Otro estudio de la Universidad de Cambridge y cuyo primer firmante es español (Guillermo García Alías), consigue que los axones motores atraviesen la cicatriz tras tratarlas con un enzima (condroitinasa ABC) que “disuelve” alguno de los componentes inhibidores de la cicatriz. Para que el tratamiento sea efectivo ha de aplicarse en combinación con técnicas de rehabilitación específica.


Finalmente, el tercer estudio, publicado en el número de octubre, consigue una rehabilitación funcional sin reparar la lesión, es decir, la comunicación entre el cerebro y la parte de la médula que está tras la lesión no se restaura, pero se consigue que los circuitos locales de la médula encargados del movimiento de las patas traseras comiencen a funcionar autónomamente, con un funcionamiento rítmico que evocó el movimiento de caminar en las patas traseras paralizadas. Para ello utilizan una combinación de estimulación eléctrica epidural y fármacos serotoninérgicos. Este estudio sugiere que si algo similar ocurriera en la médula espinal humana, se podría recuperar el control voluntario del movimiento mediante la implantación de prótesis electrónicas. Se encontraría así un atajo al espinoso asunto del franqueo de la cicatriz (que por otra parte también cumple una función fisiológica). Para terminar por el momento:
Se ha conseguido devolver la visión en color a un mono daltónico (Nature, 8 de octubre de 2009). Aproximadamente un 5-8% de los hombres y un 1% de las mujeres no distinguen ciertos colores, por faltarle uno de los tres fotopigmentos presentes en unas células de la retina llamadas conos. Como en los humanos, la visión del color en los monos de la especie Saimiri sciureus depende también de tres fotopigmentos. La falta de uno de ellos les produce daltonismo.
Estos investigadores de las universidades del estado de Washington, de Florida y de Wisconsin han restaurado la visión en color de estos monos mediante terapia génica, a través de la inyección en el ojo de un virus que contiene el gen que les faltaba. Los conos de estos monos resultaron infectados por ese virus y comenzaron a expresar el fotopigmento ausente, con una restauración de la función visual. Esto abre grandes esperanzas para el tratamiento del daltonismo en humanos.

(Ahí va un test para ver si sois daltónicos http://www.testdaltonismo.com).

Aunque me esfuerzo por destacar la contribución de los científicos españoles a estas líneas de vanguardia del avance de la ciencia, no es tarea fácil. Nuestra contribución, con honrosas excepciones, sigue siendo marginal. Y creo que así seguirá por mucho tiempo. ¡Qué inventen ellos!.

Un saludo

F. Zafra


Links de interés relacionados con las enfermedades comentadas:

Fundación Alzheimer España: http://www.fundacionalzheimeresp.org/
Asociación americana de enfermos de Alzheimer : http://www.alz.org/index.asp
Lesiones medulares: http://www.infomedula.org/ http://www.brainandspinalcord.org/
Estudios genéticos: http://www.genome.gov/20019523

3 comentarios:

  1. Hola Francisco,

    en tu artículo pones un enlace a un test de daltonismo por si tus lectores quieren saber si son daltónicos.

    Decirte que el test ha sido trasladado a:

    http://www.testdaltonismo.com

    (la dirección antigua ya no funciona).

    Te agradecería que actualizaras la dirección.
    Muchas gracias

    Pablo (Webmaster)

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  2. Hola Pablo:
    Ya he modificado el enlace.
    Un saludo

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